La fabrication d’anticorps bispécifiques est difficile, créant des produits secondaires indésirables. La technologie CrossMAb, conçue comme une plate-forme simple pour les molécules complexes, résout ces problèmes.
Par Laura Fraser, auteure à succès du New York Times
Il y a plus de trente ans, peu de temps après que les scientifiques aient commencé à développer des anticorps thérapeutiques, des médicaments révolutionnaires qui se lient précisément à des cibles uniques, ils ont commencé à réfléchir aux avantages potentiels des médicaments qui pourraient atteindre deux cibles à la fois : les anticorps bispécifiques.
Si une molécule pouvait atteindre deux cibles, les patients pourraient être en mesure de prendre un seul médicament au lieu de deux, avec potentiellement moins d’effets secondaires, et donc moins d’injections. Les laboratoires pharmaceutiques pourraient commercialiser une association de médicaments plus rapidement en produisant une molécule au lieu de deux, avec un ensemble d’essais cliniques, et sans avoir à tester un schéma thérapeutique en association. Plus curieusement encore, il semblait parfois que la combinaison de deux fonctionnalités dans une molécule pouvait accomplir ce que les mêmes fonctions dans deux médicaments ne pouvaient pas, comme en se liant simultanément aux cellules tumorales et en libérant des charges utiles toxiques, ou en recrutant des cellules immunitaires à proximité étroite des cellules cancéreuses afin de les tuer.
« Les anticorps bispécifiques offrent de nouveaux modes d’action qui n’étaient pas possibles avec des anticorps uniques », dit Stefan Weigand, Responsable mondial de la recherche sur les grandes molécules de Roche. Mais le problème avec les anticorps bispécifiques est qu’ils sont très difficiles à concevoir. La beauté des anticorps à cible unique est qu’ils sont proches des molécules fabriquées par la nature et donc l’organisme les accepte souvent avec peu d’effets secondaires ; mais plus vous ajoutez de molécules, moins l’organisme apprécie, ce qui peut signifier plus d’effets secondaires indésirables. « De nos jours, il existe littéralement des centaines de méthodes de fabrication d’anticorps bispécifiques », explique Stefan Weigand, « mais peu ont fait partie d’essais cliniques de stade avancé car même si elles sont nombreuses à fonctionner sur le papier, elles sont très éloignées des anticorps originaux. » Cela peut tout affecter, de la difficulté de fabrication des molécules et de leur stabilité dans ce processus à la tolérance éventuelle des médicaments par les patients.
Le problème essentiel de la conception des anticorps bispécifiques est de savoir comment garantir un assemblage correct des parties pour administrer uniquement la molécule souhaitée, tout en évitant les produits secondaires indésirables. Les anticorps classiques ont deux chaînes lourdes identiques et deux chaînes légères identiques. Mais combiner la fonction de deux anticorps différents en un anticorps bispécifique nécessite deux chaînes légères lourdes différentes et deux chaînes légères différentes. La cellule assemble ensuite au hasard ces chaînes, créant dix anticorps différents, dont un seul est le produit souhaité. Les autres sont des produits secondaires indésirables qui doivent être purifiés. Certains de ces produits secondaires sont facilement séparables et non critiques, explique Weigand. Mais d’autres sont difficiles à séparer et sont critiques en termes de toxicologie et d’effets secondaires, ce qui rend la production à grande échelle difficile, voire impossible.
« C’est la question clé qui a causé du retard dans le domaine tout entier des anticorps bispécifiques pendant des années », explique Janice Reichert, Directrice exécutive de l’Antibody Society. « Il n’a pas été possible de fabriquer efficacement une molécule de qualité suffisante pour faire des études cliniques ».
« Knobs-and-holes »
Lors d’une première étape importante pour simplifier la production d’anticorps bispécifiques, le scientifique de Genentech Paul Carter fut en 1997 l’inventeur principal de la technologie « knobs-and-holes » qui résolvait le problème des deux chaînes lourdes correctement appariées. Bien que les chaînes légères soient encore reliées de manière aléatoire aux chaînes lourdes, au lieu de dix anticorps produits, il y en avait quatre. Depuis, plusieurs sociétés ont développé diverses techniques pour créer des anticorps bispécifiques sans produits secondaires indésirables. « Il a fallu des années pour élaborer la technologie et la fabrication, » dit Reichert.
Il existe de nombreuses technologies viables, mais le plus difficile pour tous les anticorps bispécifiques est de les faire passer par les essais de phase trois et de faire en sorte qu'ils soient sûrs et efficaces pour la population des patients.
Bien qu’il existe de nombreuses phases de développement, peu de médicaments bispécifiques ont été approuvés dans le monde, dont l’un a été retiré du marché par la suite. Cependant, l’intérêt et la promesse pour ces molécules sont clairs.
- 72 anticorps bispécifiques font actuellement l’objet d’essais cliniques.
- 60 % des anticorps bispécifiques dans les essais cliniques rapprochent les cellules immunitaires des cibles cancéreuses.
Une nouvelle technologie pour produire une seule molécule bispécifique
À présent, Roche a fait progresser la technologie bispécifique et a développé la nouvelle génération de conception d’anticorps bispécifiques : CrossMAb, une technologie qui produit une molécule bispécifique - pas dix, pas quatre, mais juste ce dont les scientifiques ont besoin. Les ingénieurs ont dû résoudre le problème d’empêcher que les chaînes légères d’anticorps de se lient aux chaînes lourdes d’une manière qu’ils ne voulaient pas. Weigand décrit le processus comme étant similaire à l’assemblage des blocs LEGO™ : en échangeant les blocs moléculaires entre la chaîne lourde et la chaîne légère, chacun des deux bras différents se lie à une chaîne légère spécifique. Grâce à cette technologie élégante, Roche a développé une technologie capable de combiner deux anticorps et de créer l’anticorps bispécifique qu’ils désirent, avec presqu’aucun produit secondaire.
« C’est l’une des rares méthodologies qui génère une molécule essentiellement identique à un anticorps naturel, si ce n’est qu’elle se lie à deux antigènes », explique Weigand. « C’est l’astuce de cette technique, c’est très simple avec le recul. »
Le fait que la molécule soit similaire à un anticorps naturel signifie que le système de défense de l’organisme est moins susceptible de le reconnaître comme étranger. Les molécules n’étant pas obligées de passer par un long processus de purification, elles sont beaucoup plus faciles et rapides à manipuler. Il y a une lignée cellulaire et un processus de production, c’est juste une molécule dès le départ. « Nous pouvons très rapidement préparer des centaines d’anticorps bispécifiques pour des analyses de laboratoire afin de sélectionner la meilleure combinaison possible. » La simplicité de la technologie rendra la production et l’échelle plus rapides, ce qui permettra finalement aux patients d’accéder plus rapidement aux médicaments.1
La plateforme CrossMAb est si robuste et simple qu’elle peut également être utilisée pour développer des anticorps trispécifiques, avec trois cibles.2 Elle peut également prendre en charge une variété d’ajouts complexes aux anticorps classiques. La technologie CrossMab est un outil puissant pour étendre le paysage du format des protéines thérapeutiques. « Cela crée une diversité supplémentaire dans le domaine de la biologie qui est sans précédent dans d’autres méthodologies », dit Weigand.
Les molécules CrossMAb sont les éléments constitutifs de base auxquels d’autres fonctions peuvent être ajoutées à l’avenir. L’une est la navette cérébrale, un anticorps bispécifique qui traverse la barrière hémato-encéphalique qui pourrait libérer des anticorps pour cibler 3 maladies neurologiques comme la maladie d’Alzheimer ou la maladie de Parkinson, permettant des doses plus faibles de médicaments que les petites molécules systémiques. Une autre est un bras supplémentaire qui permettrait d’activer ou d’atténuer les cellules immunitaires, selon la maladie, en combinant un bras d’anticorps ciblant le cancer avec un bras d’anticorps ciblant les cellules immunitaires. En fin de compte, l’élément constitutif simple et solide CrossMAb facilitera grandement le développement de soins de santé personnalisés, des médicaments conçus pour répondre à un besoin biologique spécifique, au lieu d’essayer de traiter un grand nombre de maladies, comme les cancers, avec un seul médicament.
Pendant ce temps, la première molécule CrossMAb, pour l’ophtalmologie, est sur le point d’entrer dans des essais de phase 3 et, si le traitement de l’œdème maculaire s’avère être significativement plus efficace que la norme actuelle, elle sera soumise à l’approbation de la FDA et de l’EMA. Chez Roche, le portefeuille de grandes molécules comprend actuellement environ 80 % de molécules complexes, y compris des molécules bispécifiques basées sur la technologie CrossMAb.
Il existe encore de nombreux défis de conception dans le futur de ces anticorps flexibles. « Malgré la beauté de la technologie, nos molécules deviennent de plus en plus complexes, et plus elles s’écartent d’un anticorps standard tel qu’il est produit par la défense de l’organisme, plus le risque d’effets secondaires est élevé et difficile à tester et à prédire », dit Weigand. Mais commencer par une technologie simple sera utile.
« Bien qu’il existe une centaine de façons différentes de fabriquer des anticorps bispécifiques, elles ne se valent pas toutes », explique Janice Reichert. « La technologie CrossMAb a un avantage au niveau de la polyvalence, la robustesse, et les molécules peuvent être modulées et fabriquées. Une fois que vous résolvez les problèmes techniques et que vous pouvez fabriquer la molécule en grandes quantités, alors c’est un monde de possibilités qui s’ouvre. »