Het produceren van bispecifieke antilichamen is een uitdaging die ongewenste nevenproducten oplevert. Met CrossMAb-technologie, ontworpen als een eenvoudig platform voor complexe moleculen, worden die problemen opgelost.
Door Laura Fraser, New York Times bestsellerauteur
Meer dan dertig jaar geleden, niet lang nadat wetenschappers begonnen met het ontwikkelen van therapeutische antilichamen – baanbrekende geneesmiddelen die zich exact aan specifieke doelen binden – begonnen ze na te denken over de mogelijke voordelen van geneesmiddelen die tegelijkertijd twee doelen zouden kunnen raken: bispecifieke antilichamen.
Als één molecuul twee doelen zou kunnen raken, hoeven patiënten mogelijk slechts één geneesmiddel te nemen in plaats van twee, met wellicht minder bijwerkingen en moeten ze minder injecties ondergaan. Farmaceutische bedrijven kunnen een geneesmiddelencombinatie misschien sneller op de markt krijgen door één molecuul te produceren in plaats van twee, met één set klinische studies en zonder een combinatieregime te hoeven testen. Het meest intrigerende was, dat er gevallen waren waarin bleek dat twee functionaliteiten in één molecuul konden bereiken wat dezelfde functionaliteiten in twee geneesmiddelen niet konden, zoals zich gelijktijdig binden aan tumorcellen en het afleveren van toxische ladingen, of het rekruteren van immuuncellen in de nabijheid van kankercellen om die te doden.
“Bispecifieke antilichamen bieden toegang tot nieuwe werkingsmechanismen die met enkelvoudige antilichamen niet mogelijk zouden zijn”, zegt Stefan Weigand, Global Head of Large Molecule Research van Roche. Maar het probleem met bispecifieke antilichamen is dat ze erg moeilijk te produceren zijn. Het voordeel van antilichamen met een enkel doel is dat ze dichtbij van nature aangemaakte moleculen liggen en het lichaam ze vaak met weinig bijwerkingen accepteert; maar hoe meer je aan de moleculen toevoegt, hoe minder prettig het lichaam ze vindt, wat tot meer ongewenste bijwerkingen kan leiden. “Vandaag de dag zijn er letterlijk honderden verschillende manieren om bispecifieke antilichamen te maken”, zegt Stefan Weigand, “maar slechts weinigen hebben de latere fase in klinische studies bereikt, mede omdat vele van hen op papier weliswaar werken, maar heel ver weg van de oorspronkelijke antilichamen liggen.” Dat kan op alles van invloed zijn, van hoe moeilijk de moleculen te produceren zijn en wat de stabiliteit in dat proces is, tot hoe goed patiënten uiteindelijk de geneesmiddelen zullen verdragen.
Het essentiële probleem bij het ontwikkelen van bispecifieke antilichamen is het vinden van de manier waarop een correcte samenstelling van de onderdelen kan worden gegarandeerd om alleen het gewenste molecule te krijgen, terwijl ongewenste nevenproducten achterwege blijven. Klassieke antilichamen hebben twee identieke zware ketens en twee identieke lichte ketens. Maar het combineren van de functie van twee verschillende antilichamen tot één bispecifiek antilichaam vereist twee verschillende zware en twee verschillende lichte ketens. De cel stelt deze ketens vervolgens willekeurig samen, waardoor tien verschillende antilichamen worden aangemaakt, waarvan er slechts één het gewenste product is. De andere zijn ongewenste nevenproducten die gezuiverd moeten worden. Sommige van deze nevenproducten zijn gemakkelijk te scheiden en niet cruciaal, zegt Weigand. Maar andere zijn moeilijk te scheiden en cruciaal wat betreft toxicologie en bijwerkingen, en maken grootschalige productie moeilijk, zo niet onmogelijk.
“Dit is de belangrijkste kwestie die het gehele gebied van bispecifieke antistoffen jarenlang heeft vertraagd”, zegt Janice Reichert, Executive Director van de Antibody Society. “De mens kon geen efficiënt molecuul maken met toereikende kwaliteit om klinische studies te doen.”
Knoppen en gaten
In een belangrijke eerste stap om de productie van bispecifieke antilichamen te vereenvoudigen, was Genentech-wetenschapper Paul Carter in 1997 de belangrijkste uitvinder van de knoppen-en-gaten-technologie (“knobs-and-holes”) die het probleem van de juiste koppeling van twee zware ketens oploste. De lichte ketens werden echter nog steeds willekeurig verbonden met de zware ketens. Nu waren er vier in plaats van tien geproduceerde antilichamen. Sindsdien hebben verschillende bedrijven diverse technieken ontwikkeld voor het aanmaken van bispecifieke antilichamen zonder ongewenste nevenproducten. “Het heeft jaren geduurd voordat mensen hun technologie en productie hadden uitgewerkt”, zegt Reichert.
Er bestaan veel bruikbare technologieën, maar het moeilijkste voor alle bispecifieke antilichamen is ze door fase 3-studies te krijgen en ze veilig en effectief te laten zijn in de patiëntenpopulatie.
Hoewel er vele bestaan in verschillende ontwikkelingsfasen, zijn er wereldwijd slechts drie bispecifieke geneesmiddelen goedgekeurd, waarvan er later één van de markt is gehaald. De interesse in en de mogelijkheden van deze moleculen zijn echter duidelijk.
- Er worden momenteel 72 bispecifieke antilichamen klinisch onderzocht.
- 60% van de bispecifieke antilichamen in klinische studies brengt immuuncellen dichter bij kankerdoelen.
Een nieuwe technologie om slechts één bispecifieke molecule te produceren
Nu heeft Roche de bispecifieke technologie een stap verder gebracht en de volgende generatie op het gebied van bispecifieke antilichaamtechniek ontwikkeld: CrossMAb, een technologie waarbij één bispecifieke molecule wordt geproduceerd, niet tien, niet vier, maar alleen wat de wetenschapper nodig heeft. De ontwikkelaars moesten het probleem van het voorkomen van binding van de lichte antilichaamketens aan de zware ketens oplossen op manieren die ze niet wilden. Weigand beschrijft dat het proces vergelijkbaar is met het bouwen van LEGO™-blokken: door de moleculaire blokken van de zware en lichte keten om te wisselen, bindt elk van de twee verschillende lijnen zich aan een specifieke lichte keten. Met deze elegante techniek heeft Roche een technologie ontwikkeld waarin twee antilichamen kunnen worden gecombineerd om het gewenste bispecifieke antilichaam te creëren, vrijwel zonder nevenproducten.
“Het is een van de weinige methodologieën waarbij een molecuul wordt gegenereerd dat in wezen niet te onderscheiden is van een natuurlijk antilichaam, behalve dat het zich bindt aan twee antigenen”, zegt Weigand. “Dat is de hele truc – achteraf gezien is het heel simpel.”
Het feit dat de molecule vergelijkbaar is met een natuurlijk antilichaam betekent dat het afweersysteem van het lichaam het minder vlug als lichaamsvreemd herkent. Omdat de moleculen geen lang proces van zuivering hoeven te doorlopen, zijn ze veel gemakkelijker en sneller aan te passen. Er is één cellijn en één productieproces; het is één en dezelfde molecule vanaf het begin. “We kunnen heel snel honderden bispecifieke antilichamen aanmaken voor laboratoriumonderzoek en zo de best mogelijke combinatie kiezen.” Dankzij de eenvoud van de technologie zal het sneller te produceren en op te schalen zijn, waardoor de geneesmiddelen uiteindelijk sneller bij patiënten terechtkomen.1
Het CrossMAb-platform is zo robuust en eenvoudig dat het ook kan worden gebruikt om trispecifieke antilichamen te ontwikkelen, met drie doelen.2 Het kan ook een verscheidenheid aan complexe toevoegingen aan klassieke antilichamen ondersteunen. De CrossMab-technologie is een krachtig hulpmiddel om het landschap van de therapeutische eiwitten uit te breiden. “Dit zorgt voor een extra diversiteit in het aanpakken van biologie die in andere methodologieën ongekend is”, zegt Weigand.
De CrossMAb-moleculen zijn de basisbouwstenen waaraan in de toekomst andere functies kunnen worden toegevoegd. Een daarvan is de hersenshuttle, een bispecifiek antilichaam dat de bloed-hersenbarrière doorkruist en antilichamen kan afgeven tegen neurologische ziekten3, zoals Alzheimer of Parkinson, waardoor er lagere geneesmiddeldoses nodig zijn dan bij systemische kleine moleculen. Een andere is een extra lijn waarmee immuuncellen zouden kunnen worden geactiveerd of gedempt, afhankelijk van de ziekte, door een op kanker gerichte antilichaamsgroep te combineren met een antilichaamsgroep lijn die zich richt op immuuncellen. Uiteindelijk zal de eenvoudige, sterke CrossMAb-bouwsteen het veel gemakkelijker maken om gepersonaliseerde gezondheidszorg te ontwikkelen – geneesmiddelen ontworpen om te voldoen aan een specifieke biologische behoefte, in plaats van met één geneesmiddel te proberen een uitgebreid aantal ziekten aan te pakken, zoals kankers.
Inmiddels wordt de eerste CrossMAb-molecule voor oogheelkundegetest in fase 3-studies. Als de behandeling voor macula-oedeem significant effectiever blijkt te zijn dan de huidige standaard, wordt ze ter goedkeuring voorgelegd. Bij Roche bestaat het grootmoleculair portfolio momenteel uit ongeveer 80% complexe moleculen, waaronder bispecifieke op basis van de CrossMAb-technologie.
Er blijven nog veel technische uitdagingen voor de toekomst van deze flexibele antilichamen. “Ondanks de schoonheid van hun technologie worden onze moleculen steeds complexer, en hoe meer ze afwijken van een standaard door het afweersysteem geproduceerd antilichaam, hoe hoger het risico is op bijwerkingen die moeilijk te testen en te voorspellen zijn”, zegt Weigand. Maar starten met een eenvoudige technologie zal helpen.
“Hoewel er honderd verschillende manieren zijn om bispecifieke antistoffen te maken, zijn ze niet allemaal gelijk”, zegt Janice Reichert. “De CrossMAb-technologie heeft een voorsprong dankzij de veelzijdigheid en robuustheid en de moleculen zijn ontwikkelbaar en productief. Zodra de technische problemen opgelost zijn en het molecuul in grote hoeveelheden kan worden gemaakt, ligt de wereld aan je voeten.”